הטיפול בנשים עם תגובה שחלתית ירודה בטיפולי הפריה הנו עדיין אתגר טיפולי ראשון במעלה.
הקריטריונים להגדרתן של נשים עם תגובה שחלתית ירודה ידועים בשם בולוניה.
הקריטריונים של בולוניה לצורך הקביעה כי מדובר בתגובה ירודה נדרשים לפחות שניים משלושת הקריטריונים שהומלצו:
- גיל מתקדם או גורם סיכון אחר לתגובה ירודה.
- תגובה ירודה קודמת –הפקת פחות מ-3 ביציות בטיפול קודם בפרוטוקול קונבנציונלי 3.תבחיני רזרבה שחלתית בלתי תקינים-AFC))-antral follicle count -מספר זקיקים בסיסי הפחות מ-5-7 זקיקים,AMH))-Anti Mullerian Hormone מתחת ל-0.5-1.1ng/ml)) )
לאחרונה, קבוצת POSEIDON הציעה סיווג חדש של חולים עם פרוגנוזה נמוכה, גם במטרה לספק אינדיקציות קליניות לניהול של חולים אלה-במיוחד AMH ו- AFC,העשויים לחזות את התגובה שחלתית הלקויה במחזור הטיפול.
במהלך השנים הוצעו פתרונות עזר רבים על מנת לשפר את התגובה השחלתית בעת הטיפול עם גונדוטרופינים(זריקות להשריית ביוץ),אולם עדיין לא הוצעה אסטרטגיה טיפולית אולטימטיבית העשויה לשפר מהותית את התוצאות במצבים אלו.
עבודות מחקריות קודמות הצביעו על היתרון הטיפולי במתן תוספות כמו – DHEA, rLH,HCG ,LETREZOL, או טסטוסטרון תת עורי המעלים את רמת הטסטוסטרון (הורמון מין זכרי) ובכך עשויים לשפר את התגובה השחלתית בעת הטיפול בתכשירים להשריית ביוץ (גונדוטרופינים) בקרב קבוצת הנשים עם תגובה שחלתית ירודה
ההיגיון מאחורי גישה זו נובע מהעובדה שטסטוסטרון הנו הורמון המגביר את התגובה של הזקיקים השחלתים כמענה לטיפול בגונודוטרופינים (תכשירים להשריית ביוץ) וכתוצאה מכך ישנה הפקה של מספר רב יותר של ביציות וכפועל יוצא עליה במספר העוברים ועליה בשיעור ההריונות.
חלקם של האנדרוגנים (טסטוסטרון)
בקיום ההליך ההורמונאלי התוך שחלתי (סטרואידוגיניזה) ידוע-רמות מוגברות של אנדרוגנים במרקם התוך זקיקי עשוי להעצים את הגיוס ואת התגובה של הזקיקים הבסיסיים(זקיקים פריאנטראלים ואנטראלים) וכתוצאה מכך תגובה זקיקית משופרת (פוליקוגינזה) ותגובה שחלתית טובה יותר לטיפול בתכשירים להשריית הביוץ.
העשרה של המרקם התוך שחלתי –זקיקי באנדרוגנים אפשרית גם בשימוש בתכשיר הקרוי לטריזול.
ואכן מספר עבודות בספרות הצביע על עליית רמת הטסטוסטרון והאנדרוסטינדיון בנוזל הזקיקי בקרב של נשים עם תגובה ירודה שטופלו עם לטריזול לעומת נשים שלא טופלו בתכשיר.
מחקר חשוב הדגיש את חשיבות של טסטוסטרון ו-HCG (פריגניל) לייצוב התגובה של הקולטנים בתאי התמיכה של הזקיקים בשחלה (תאי הגרנולוסה) כתגובה להורמון ה-FSH (ההורמון האחראי להשריית הביוץ), כמו כן עבודות נוספות בבעלי חיים הראו שאנדרוגינים מעודדים שגשוג של תאי הגרנולוסה וצמיחת זקיקים.
מספר מחקרים הדגימו עליה במספר הזקיקים האנטראלים הקטנים והבינוניים בקרב קופות rhesus monkeys לאחר חשיפתם לאנדרוגינים.
אנדרוגינים עשויים להעלות את רמת גורמי גדילה מסוג IGF-I בזקיקים הראשוניים primordial follicle oocytes ובכך לשפר את התגובה שלהם לטיפול ובנוסף הודגמה גם עליה בסטרואידוגניזה בתאי הטקה (THECA ) העוטפים את הזקיקים, העליה באנדרוגנים משפרת את גיוס הזקיקים מבלי לשבש את המירקם ההורמונאלי התוך זקיקי
פרסומים מדעיים מסכמים שהופיעו לאחרונה-מטאנליזות במגזיני רפואה יוקרתיים ביותר הצביעו על הערך המוסף של מתן אנדרוגיניים לשיפור תוצאות הטיפול בהפריה חוץ גופית בקרב נשים עם תגובה ירודה תוך העלאת שיעורי ההריונות המושגים בשיעור משמעותי ביותר.
עבודה חלוצית בטיפול בנשים עם תגובה ירודה הראתה שמתן מקדים של אנדרוגנים במריחה דרך העור לפני הטיפול הייעודי להשריית ביוץ שיפרה את התגובה ההורמונאלית בצורה בולטת והצריכה מינונים נמוכים משמעותית של הזריקות להשריית הביוץ (גונדוטרופינים) והפקת ביציות במידה שלא שייכה יותר את מרבית הנשים לקבוצת הנשים עם תגובה ירודה. האנדרוגנים כנראה מעצימים את הרגישות של השחלה לגונדוטרופינים.
באותה מידה נצפה במחקר אחר שטיפול מקדים עם אנדרוגיניים למריחה תת עורית שיפר בנוסף למספר הביציות, את מספר הביציות הבשלות, מספר הביציות המופרות ואת מספר העוברים באיכות טובה וכפועל יוצא שיפור מהותי בשיעור ההריונות.
בניסיון חדשני להעצים באורח אופטימאלי את התגובה השחלתית לטיפול בתכשירים להשריית ביוץ נעשה שימוש בו זמני בשלושה אמצעים להעלאת רמת האנדרוגיניים בשחלה תוך מתן משולב של לטריזול, אנדוגניים תת עוריים וזריקות HCG(פריגניל) בחודש המקדים לטיפול הייעודי להפריה החוץ גופית.
בהתבסס על הנתונים שהובאו –אסטרטגיית הטיפול כוללת שני שלבים:
-בשלב הראשון-חודש לפני הטיפול הייעודי-נעשית העשרת השחלה בהורמונים באנדרוגיניים באמצעות:
- מתן אנדרוגיניים בצורת ג'ל למריחה הנספג דרך העור התכשיר – mg, 25 AndroGel הניתן במריחה כל יומיים החל מהיום הראשון למחזור
- מתן Letrozole 2.5 mg מידי יום.
- מתן hCG 2500 IU (פריגניל) פעמיים בשבוע
המעגל המחזורי הוסדר באמצעות טיפול הורמונאלי תחליפי של אסטרוגן בשלב ראשון ואסטרוגן ופרוגסטרון בשלב שני.
-בשלב השני-עם קבלת המחזור הוחל בטיפול הייעודי עם השריית ביוץ עם גונדוטרופינים תוך שימוש במעקבי ביוץ מסוג (אנטגוניסטים ל-GNRH-cetrotide ) עד להבשלת הזקיקים ואז ניתנה זריקת HCG לגרימת ביוץ.
יישום הפרוטוקול החדשני המוצע בחודש המקדים לחודש של הטיפול הייעודי עם ההפריה חוץ גופית בנשים עם תגובה ירודה יעצים את האנדרוגיניזציה התוך שחלתית תוך שימוש סינרגיסטי בשלושה מסלולים להשגת המטרה-כשבמסלול הראשון מועלית רמת האנדרוגן בנסיוב באמצעות שימוש בג'ל האנדרוגן למריחה על העור כל יומיים, במסלול השני מועלית רמת האנדרוגיניים בתוך הזקיקים בעקבות מתן ה- HCG(פריגניל) פעמיים בשבוע ולבסוף במסלול השלישי נמנעת הפיכת אנדרוגיניים לאסטרוגן (מניעת ארומטיזציה של אנדרוגן לאסטרוגן) באמצעות לטריזול הניתן יומית.
בחודש ההכנה מסתייעים להסדרת המחזור על ידי שימוש בטיפול הורמונאלי תחליפי הכולל מתן אסטרוגן, ואסטרוגן ופרוגסטרון המתזמנים את מועד קבלת המחזור וזאת במקביל לטיפול העשרה האנדרוגיני שניתן מבעוד מועד.
שיטה זו להעצמת התגובה השחלתית עשויה לשפר באופן מהותי את מספר הביציות המתקבל בעקבות הטיפול ,את שיעור ההפריה והעוברים המתקבלים, וכפועל יוצא את שיעור ההריונות באותם נשים עם תגובה ירודה לפי הקריטריונים של בולוניה.
בטיפול בנשים עם רזרבה שחלתית ירודה יש חשיבות לגיל האימהי, שלב העובר ומספר העוברים שהועברו להחזרה אלו גורמי ההשפעה העצמאיים המשפיעים על שיעורי הילודה החיה של ה-IVF או ה-ICSI אצל נשים עם רזרבה שחלתית נמוכה.
בנוסף יש לציין את השימוש במספר תוספי מזון בינהם:
קו-אנזים Q10 (CoQ10) הוא קואנזים מסיס בשומנים ומהווה מרכיב חיוני בממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית. CoQ10 מעורב בעיקר בהובלת אלקטרונים בשרשרת הנשימה המיטוכונדריאלית ובזרחן חמצוני לייצור אדנוסין טריפוספט (ATP). CoQ10 פועל כנוגד חמצון על ידי עיכוב חמצון שומנים בדם וחמצון, ולכן הוא מסוגל לחזק את המערכת נוגדת חמצון אנדוגני בתוך התא.
תוסף טיפולי שניתן כטיפול הנו תוסף אנדרוגן בצורה של DHEA -דהידרואפיאנדרוסטרון אוראלי או משחת טסטוסטרון הנספגת דרך העורl מחקרים הראו שיפור בסביבה התוך זקיקית,ורגישות זקיקית ל- FSH אקסוגני(טיפול בגונדוטרופינים)גוברת ,בכל מקרה נצפה שיפור צנוע בפרמטרים השונים שכללו את מספר הביציות, איכות העוברים ושיעורי ילודה החיי.
מתן של DHEA לפני טיפול עשוי להיות בעל ערך מוסף במיוחד בקרב נשים עם רמות DHEA-S נמוכות יותר במצבים אלו קיימת הסתברות גבוה יותר של הפקת יותר מ 3 ביציות בטיפול.
תוספי הורמון גדילה (GH) הוא טיפול עזר נוסף שבשילוב עם הטיפול להשראת ביוץ עשוי לשפר את תפוקת ביציות ושיעורי ההיריון אצל נשים עם תגובה שחלתית ירודה .
שימוש באספירין במינון נמוך בטיפולי הפריה גופית עשוי ן לשפר את שיעורי ההיריון והלידות החי, אולם מחקר שנערך לאחרונה מראה שאין שיפור בתוצאות ההפריה בקרב קבוצת נשים אלו בעקבות השימוש באספירין במינון נמוך.
לאחרונה הוצע טיפול חדשני בהזרקת פלזמה אוטולוגית עשירה בטסיות דם כאמצעי להעשיר את מספר הזקיקים אנטראלים,רמות סרום של AMH ו- FSH. ה- PRP (PLASMA RICH PLATELETS )ההזרקה נעשית לשחלותיה של האישה לפני הטיפול הייעודי השיטה נמצאה בטוחה ומשפרת את מדדי הרזרבה של השחלות בנשים עם רזרבה נמוכה.
כותב המאמר: פרופסור אשכנזי יעקב
