חברי הפורום מרצים

[ch561]

המלחמה בסרטן

סרטן ממשיך להיות הסכנה הציבורית הגדולה ביותר מבחינה רפואית וסוציו-אקונומית. גם לאחר התקדמות ומאמצים גדולים בשני העשורים האחרונים, הסרטן ממשיך להוות גורם מוות משמעותי בעולם המערבי. הכימותרפיה הנוכחית מתבססת על מתן של תרופות מאוד רעילות, אשר אינן סלקטיביות באופן טוטאלי לתאים הסרטניים. עובדה זאת גורמת לתופעות לוואי אשר מגבילות את האפקטיביות של כמעט כל התרופות אשר נמצאות כיום בחזית הטיפול הכימותרפי. בנוסף, תאי הסרטן פיתחו עמידות multidrug resistance) (MDR)) להרבה תרופות כימותרפיות. התרופות המבטיחות ביותר בחזית המאבק כנגד הסרטן הן ה- paclitaxel (Taxol) וה- docetaxel (Taxotere)אשר בשימוש כיום כנגד ovarian cancer (סרטן השחלות) ו- metastatic breast cancer(סרטן שד ששלח גרורות), עם תקווה גם בטיפול כנגד סרטן הריאה, העור, הראש והצוואר. למרות פעילות טובה כנגד סוגי הסרטן המוזכרים ישנן עדיין בעיות. רעילות עצבית, פגיעה ביצור תאי דם והשפעות רעות על תפקוד תקין של הלב, ביחד עם MDR מגבילים את השימוש בתרופות אלו, כטיפול יעיל בסרטן. במאמר זה אנסה לגרום לכם להבין, מהן הבעיות שניצבות כנגד המדע כיום במציאת התרופה כנגד הסרטן. כמו כן, כיצד המדע מנסה להתגבר על הקשיים והבעיות שניצבות מולו.

 

[ch561]

הבעיות המרכזיות בטיפול כימותרפי

במלחמה זאת ישנן שתי בעיות מרכזיות: 1. תופעות לוואי 2. עמידות כנגד התרופה מדוע יש תופעות לוואי לטיפול כימותרפי? התשובה נכונה לכל טיפול תרופתי, החומר הכימותרפי נכנס לגוף כולו. הוא רעיל לתאי הסרטן כפי שהוא רעיל לתא רגיל. ההבדל המרכזי בין תא סרטני לתא רגיל הוא במטבוליזם. כפי שניתן לשער המטבוליזם הרבה יותר גבוה בתא סרטני. התרופות מנסות לפגוע בתאים שמתרבים מהר וצריכים הרבה חומרי גלם לבנייה. אם לדוגמה, ניתן לגוף חומרי בניין לא נכונים, זאת אומרת חומרים אשר דומים במבנה לחומרי הגלם של התא, אך שונים בחלק כלשהו במולקולה, כמובן שחומרים אילו יהרגו את התא שמשתמש בהם. חומרים אילו ישמשו את התאים שמתחלקים מהר, כי הם צריכים יותר חומרי גלם (תאי הסרטן). הבעיה שישנה פגיעה גם בתאי נורמאלים בגוף אשר מתחלקים מהר, תאים כגון: השיער, הציפורניים, תאי הקיבה. לכן חולי סרטן אשר מקבלים תרופות כימותרפיות סובלים מנשירת שיער וציפורניים וכמובן מבחילות איומות. כפי שנכתב, התרופות הכימותרפיות תוקפות גם רקמות בריאות בגוף האדם - בעיקר מוח העצם והרקמות הריריות. מוח העצם מושפע מאוד מהטיפול הכימותרפי, הוא זה שלרוב מגביל את מינון התרופה. בזכות יכולתו להתחדש, ניתן להמשיך בטיפול גם במחזור תרופתי נוסף. כדי להקל בתופעות הלוואי של הטיפול הכימותרפי לעיתים מוסיפים תרופות כנגד בחילות ומיחושים. כיצד מתפתחת עמידות לטיפול? לרוב, בכל הגידולים תהייה לבסוף עמידות לטיפול כימותרפי. לכן, יעיל יותר לטפל בסרטן בטיפול אלים לתקופת זמן קצרה, מאשר טיפול עדין לזמן ארוך. התאים לאחר זמן מסוים של הטיפול רוכשים עמידות לטיפול התרופתי. התאים הסרטניים מונעים מהתרופה להיכנס לתא ע"י הממברנה של התא, מפרקים את התרופה ע"י פירוק אנזמטי או מתקנים את הנזק התרופתי ע"י מנגנוני תיקון תאיים (מנגנונים אלו קיימים בכל תא ותא בגוף וגם נמצאים בתאים סרטניים). מסיבות אילו התפרצות שנייה של סרטן (סרטן שניוני) הינה בעלת אחוזי הבראה נמוכים יותר. כאשר התרופה נכנסת למחזור הדם, כל כמות של תרופה משמידה את אותו אחוז של תאים לפי "first order kinetics" , זאת אומרת, שהטיפול הכימותרפי לבדו אינו יכול לחסל את הסרטן. לכן זקוקים לטיפולים אחרים, של הקרנות וגם טיפול כירורגי.

 

[ch561]

סוגי מנגנונים אשר התרופות הכימותרפי

בכימותרפיה משתמשים בכימיקלים כדי לטפל במחלה. ישנם כמה מנגנונים לטיפול כימותרפי: 1. תרופות אלקילציה- תרופות אילו מוסיפות קבוצות פונקציונליות (כגון: מתיל, קבוצה קרבוקסילית, קבוצות ארומטיות ועוד) ל-DNA, הן פשוט תוקפות ישירות את הDNA של התא. כיום משתדלים לא להשתמש בתרופות אלו (אך הן עדיין נמצאות בשימוש נרחב) מכיוון ששינוי ב-DNA של התאים יכול לגרום להתפתחות סרטן חדש (במידה והתרופה פועלת על תא בריא). דוגמא מפורסמת לתרופה כזאת: האנלוג של גז החרדל המפורסם ובעצם החומר הראשון שהוביל לרעיון של הטיפול הכימותרפי ה-Mustargen. 2. אנטימטבוליטים- בתרופות אילו נותנים לתא חומרי גלם שונים, בעלי מבנה שונה במעט מאשר הוא באמת צריך. התא משתמש בחומרי הגלם האלו וכך בעצם מת (פוגע בתא בזמן סינתזת ה DNA), לדוגמה AZT (פותח במקור כחומר כימותרפי, כיום בשימוש בקוקטייל בטיפול כנגד איידס). 3. אנטיביוטיקה- למרות שזה לא מאוד ידוע, ישנם גידולים סרטניים שרגישים לאנטיביוטיקה שגורמת להרג התאים הסרטניים בעדיפות על הרקמות הבריאות. אותן תרופות נקשרות לDNA ומונעות יצור RNA, לדוגמה Doxorubicin. 4. הורמונים- ישנם גידולים אשר רגישים לטיפול הורמונאלי, בעיקר סטרואידים. מנגנון הריפוי אינו ברור כל כך. הTamoxifen- היא דוגמה לתרופה לטיפול בסרטן השד התלוי באסטרוגן. 5. תרופות Nitrosoureas- תרופות אלו כמו חומרי האלקילציה תוקפות את ה DNA ישירות, בנוסף הן מפריעות לריפוי הDNA ע"י מנגנוני הריפוי של התא. חומרים אלו עוברים את ה- blood-brain barrier (BBB) ולכן נפוצים בטיפול כנד סרטן המוח, לדוגמה Carmustine (BCNU). 6. תרופות אשר מפריעות לתהליך המיטוזה של התא- Plant (vinca) alkaloids. אני ארחיב דווקא על הקבוצה השישית של החומרים, בקבוצה זאת אני עוסק כיום. החומר המפורסם ביותר בקבוצה זאת, ואולי החומר הכימותרפי המפורסם מכולם הוא ה TAXOL. חומרים בקבוצה זאת משפיעים על המיקרוטובולין, אותם סיבים זעירים אשר אחראים על מנגנון החלוקה בתא. כך שלב המיטוזה נפסק והתא מת (apoptosis). ישנם חומרים רבים אשר נקשרים לטובולין, חומרים כגון: Epothilone, Dictyostatin, Eleuterubin, Sarcodictyin ועוד רבים אחרים. חלק מחומרים אילו נמצאים בשלבים שונים של אישור ה FDA, חלקם כבר לפני אישור סופי. הטקסול נקשר למיקרוטובולין ומייצב אותם לכן התא אינו יכול להמשיך בתהליך המיטוזה שבו ישנו פירוק של המיקרוטובולין. פירוק המיקרוטובולין מתרחש ע"י שינוי מצב שיווי המשקל בן פולרמריזציה ודה-פולרמיזציה והאנרגיה לתהליך מתקבלת ע"י הידרוליזה של GTP. בגלל שהמולקולות נקשרות לטובולין, נגרמת שבירת המיקרוטובולין לחלקים קטנים יותר. לכן, נמנעת ההפרדה לשתי הכרומטידות של הכרומוזומים, כך ששלב האנפאזה (anaphase) אינו יכול להתרחש וחלוקת התא לא נחסמת בשלב של החצי השני של המתפאזה (metaphase). תופעה זאת לרוב אינה הפיכה. בגלל שמיקרוטובולין אינו מעורב רק בשלב המיטוטי, אלא גם מעורב בתהליכים תוך תאיים אחרים, החומרים האלו מאוד רעילים לגוף האדם. הטקסול לרוב בשימוש כנגד סרטן השחלות או סרטן השד, בשלבים מתקדמים של המחלה. הוא אינו בשימוש כנגד כל מקרי הסרטן. רוב החומרים האלו מבודדים מאצות, אלמוגים, ספוגים וצמחים אקזוטיים. חומרים אלו משתמשים את בעל החיים להרג של המזון או מניעת אכילה ע"י טורפים.

 

[ch561]

כיצד מוצאים תרופה חדשה לסרטן?

הבעיה היא שכיום אנחנו יורים באפלה, איננו יודעים מראש איזה חומר יהיה יעיל לתרופה, כלשהי. לכן כיום ישנם אנשים שבודקים מיצויים מכל מיני יצורים. יצורים כגון: ספוגים, אצות, חרקים, אלמוגים, צמחים ועוד. דרך נוספת היא חקר פולקלור של אנשי מקום מסוים. שואלים את רופאי האליל של השבט, תרופות סבתא וכו'. את כל המיצויים האלו בודקים בצורה שיטתית כנגד המחלות שמהוות איום על האנושות (סרטן, איידס, חומר אנטי-וירלי, אנטיביוטיקה, חומר אנטי פטרייתי). כאשר ישנו מיצוי שפעיל כנגד גורם מסוים מבודדים את החומר הפעיל ומנסים לזהות את מבנה החומר. לאחר שבודד חומר הטבע הפעיל, הוא מסונתז במעבדה הכימית, זאת בגלל כמה סיבות: 1. המקורות הטבעיים לחומר לרוב מוגבלים, אחוז נמוך במקור הטבעי ו/או מקור טבעי נדיר 2. צורך לאמת מבנה- לאחר שמבודדים את החומר מנסים לזהות את מבנה המולקולה. ניתן להשתמש בכמה שיטות לזיהוי מבנה החומר: 1.NMR 2. X-ray 3. כמו כן MASSPEC, I.R, אנליזת יסודות ועוד. למרות כל השיטות הידועות כיום, הזיהוי לא וודאי, לעיתים (אפילו לא לעיתים נדירות) ישנן טעויות במבנה החומר שהוצא לראשונה. רק לאחר סנתוז מושלם של המולקולה, כאשר משווים את ספקטרום ה MNR ושאר השיטות, של המקור הטבעי עם זה שסונתז במעבדה, ניתן להיות בטוחים במבנה הראשוני שהוצא. לאחר שיודעים בוודאות את מבנה החומר ע"י סינתזה במעבדה, בודקים את החלון התירפואטי של החומר. מה זאת אומרת? כאשר יש לנו תרופה, מה שמעניין אותנו הוא החלון התירפואטי שלה-ההבדל בין המנה היעילה של התרופה למנה המסוכנת שלה. אם יש לנו תרופה שהמנה היעילה שלה היא 10 מ"ג אבל מנה אשר מסכנת את חיי החולה היא 11 מ"ג, לא משנה עד כמה היא טובה, היא לא תהייה בשימוש. בתרופה זאת החלון התירפואטי צר מידי - ישנו הבדל קטן בין הכמות המסוכנת לכמות היעילה ויכולה להיות סכנה לחיי החולים, בגלל סטייה או אי דיוק במדידה. המצב האופטימאלי הוא הבדל בין המנה היעילה למנה המסוכנת של התרופה שהוא גדול ביותר. ישנן בשימוש מספר תרופות עם חלון תירפואטי צר, לרוב, תרופות אלו יהיה בשימוש כאשר אין אפשריות אחרות. תרופה יחידה למחלה מסוימת, מחלה שמגלה עמידות לטיפול מסורתי, מחלה קטלנית ביותר ו/או בעלת יכולת להפוך למגפה. בנוסף מתחילים לסנתז את המולקולה הטבעית בשינויים מבניים קטנים, לדוגמא קבוצת מתיל במקום אתיל, חומצה במקום אסטר, קשר כפול במקום משולש וכדומה. מכאן בונים ספרייה ויודעים מה הם חלקי המולקולה שלא ניתן לגעת בהם ((Structure-Activity Relationship (SAR). כך ניתן לשנות את המולקולה בחלקים שאינם מפריעים לפעילותה, ניתן לשפר מסיסות, יציבות לחמצון, יציבות לאנזימים בגוף, להגדיל את החלון התירפואטי וכדומה. דוגמה מפורסמת לשינוי המולקולה שלא צלחה, היא ההרואין. ההרואין היה ניסיון, לא מוצלח, ליצור מורפיום לא ממכר. בשלהי המאה ה 19 הרפואה הייתה בחיתוליה. לרוב, פציעה בשדה קרב הייתה גזר דין מות בייסורים. המורפיום היה ידוע כסם נוגד כאבים, אך היה ידוע לכל, שקיימת בעיית התמכרות למורפין. מכיוון שמורפין הייתה התרופה האולטימטיבית בשדה הקרב, הייתה דרישה לסנתז לו מחליף שלא יהיה ממכר כמוהו. תגובת אצטיליציה פשוטה למולקולת המורפין יצרה את ההרואין. החומר החדש עבר את ה-BBB ביעילות רבה יותר, היה בעל השפעה חזקה יותר (פי 4), וגרם להתמכרות הרסנית יותר. למרות ששווק בתחילה כתחליף לא ממכר למורפין, כיום יצא מחוץ לחוק בכל מדינות העולם.

 

[ch561]

לסיכום

נכון להיום, הרוב המוחלט של התרופות (לא רק תרופות לשימוש כימותרפי) מתגלות במקרה, ללא ידע מקדים. התקווה שלאחר שנבנה הרבה ספריות למבנים של חומרים (SAR) נוכל להבין את יחסי הגומלין בין התרופות לגוף, ומי יודע אולי נצליח לסנתז תרופה ללא הסתמכות על הטבע. לא הכול שחור, כיום ישנן תוכנות מחשב שבודקות את המבנה המרחבי של אנזימים מסוימים. כאשר רוצים תרופה שתחסום את האנזים הספציפי, ניתן להשתמש בתוכנות מחשב, כדי למצוא חומרים אשר ישמשו כמעקב הפיך או בלתי הפיך לאנזים. מקורות:

1. "A new class of cytotoxic microtubule depolymerisation inhibitors" Brauckmann B.; G.I.T. Laboratory Journal (Europe), 2005, 9, 20-22. 2. "Microtubule-stabilizing agents: a growing class of important anticancer drugs" Altmann, K.H.; Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 424-431. 3. " A Formal Total Synthesis of Eleutherobin Through an Unprecedented Kinetically Controlled Ring-Closing Metathesis Reaction of a Densely Functionalized Diene" Castoldi D., Caggiano L., Panigada L., Sharon O., Costa A. M., Gennari C.; Angew. Chem., Int. Ed. 44 (2005) 4, 588-591.​

 

[ch561]

קישור לדיון בפורום מדע פופולרי

הדיון

 

[Tal H]

כל הכבוד

ממש יפה ומסודר.

 

[ch561]

../images/Emo51.gif

 

[קיפי סגול]

כל הכבוד../images/Emo45.gif

על ההשקעה. מסודר ומעניין מאד

 

[ch561]

../images/Emo51.gif

 

[sirok]

קצר ולעניין !

כל הכבוד על ההשקעה, ההרצאה הייתה מעניינת מאוד, ובהחלט מובנת, על אף המושגים מעולם הכימיה. מקווה לקרוא עוד מאמרים עם זיקה לכימיה ! ד"א אפשר לדעת במה הינך עוסק ומה השכלתך ? כימאי ... ?

 

[ch561]

אכן, אני כימאי

כיום אני עושה פוסט-דוקטורט באוניברסיטת מילנו, אנחנו מנסים לסנתז מולקולות לטיפול כימותרפי, אשר מתבססות על המנגנון של הטקסול. אם תביט במקורות של המאמר הנוכחי, המקור השלישי הוא מאמר שפרסמנו בספרות. כתבתי מאמר בעבר בפורום על פעילות כימית, הוא קיים בקישורים. אם יש לך תחומים שמעניינים אותך בכימיה (אבל שקשור איך שהוא בביולוגיה) אשמח לכתוב מאמר ולעלות לפורום, אבל זה יקח זמן.....

 

[medichi]

מקווה שאני לא מפר זכויות יוצרים

דיברת על TAXOL,ועל SAR מצאתי על המחשב תמונה שקשורה לזה,אני רק לא זוכר מאיזה אתר הורדתי אותה

 

[ch561]

../images/Emo45.gif../images/Emo26.gif

זאת דוגמה ל-SAR לחומר מסויים, טקסול במקרה זה. כפי שרואים, יודעים את תפקידו של כל חלק במולקולה, והאם שינוי בו יוריד או יעלה את הפעילות. ניתן למצוא SAR כמעט לכל תרופה, הרי תמיד ינסו לשפר החומר המקורי.

על התמונה.

 

[*GormE*]

תודה רבה, זה מאוד מעניין

נדמה לי ששמעתי בעבר איפשהו על פגיעה במנגנון המיטוזה ע"י שיבוש פעולת המיקרוטובולין וכך לעצור תאים סרטניים, וסקרן אותי איך זה משפיע על תאים אחרים שמתחלקים בגוף... יש לך אולי עוד סיפורים על תרופות כמו הסיפור של ההרואין, שנוצרו לכוונה אחת ולמעשה פעלו בצורה אחרת לגמרי?

 

[ch561]

ישנם המון סיפורים

הרי כפי שכתבתי, אנחנו מגששים באפלה. לכן, לרוב רוצים משהו אחד ומקבלים משהו אחר. הנה אחד נוסף: הכי מעניין (בעיני) זה הסיפור על ה MUSTARGEN, זהו פשוט אנלוג של גז החרדל (כמו ה MUSTARGEN רק עם גופרית S במקום חנקן N), הידוע לשימצה. הפעם הראשונה שהשתמשו בגז החרדל היה ב-1917, אלו היו הכוחות הגרמנים שהפציצו את בעלות הברית. עד מקרה מצער שקרה ב-1943 לא היתה תרופה כנגד הסרטן. המקרה היה משלוח של גז חרדל אשר התפוצץ במפרץ של בארי (עיר בדרום איטליה), היו מאות הרוגים, אבל רופאים ראו תופעה מעניינת של דיכוי מערכת החיסון בנפגעים (בדיעבד, התברר שהנאצים כבר עשו מחקרים בגז חרדל באנשים חיים (מן הסתם), וראו את התופעה של דיכוי מערכת החיסון ע"י גז החרדל). חשבו על שימוש בגז חרדל כתרופה כימותרפית , כמובן שגז חרדל הוא ראקטיבי מידי ורעיל מידי. במלחמת העולם השניה, למרות החתימה על הסכמי ג'נבה עוד ב 1925, היה מחקר על גז קטלני חדש. סינתזו את ה MUSTARGEN כחומר כימי חדש להרג המוני. התברר שהוא לא היה יעיל כל-כך, פחות רעיל מגז החרדל. בשנות ה40 המאוחרות התחילו להשתמש ב MUTARGEN כתרופה כימותרפית, בעיקר כנגד מחלת HODGKIN. ברור שלפני הטיפול הזה, לחולה במחלת הודגקין היה סיכוי של קרוב מאוד ל100% מוות. אז הנה סיפור הפוך, משהו רע בהתחלה, שהפך לטוב.

 

[*GormE*]

../images/Emo51.gif

אני נורא אוהבת סיפורים כאלו, על גילוים לא צפויים.

 

[ביולוגיה ומדעי החיים]

חברי הפורום מרצים

תודה ל-ch561 על המאמר המרתק

וזה הזמן להזכיר לכל משתתפי הפורום - כל מי שמעוניין לכתוב מאמר לפינה מוזמן לפנות להנהלת הפורום (דרך מסר לשם משתמש זה או לאחד המנהלים).

 

[ch561]

אני../images/Emo163.gif

שכחתי לומר תודה למורן F, על הערות בונות והגהה.

 

[maayan185]

וואו.. כל הכבוד

ההסבר ממש מאורגן ומעניין... למדתי דברים חדשים

אבל יש לי שאלה... אם הטקסול עובד על המיקרוטובולין אז למה זה יעיל רק כנגד סרטן השד והשחלות? למה זה בשימוש רק בסוגי הסרטן האלו?