00
עדכונים

מנוי במייל

קבלת עדכונים על רשומות חדשות ישירות לתיבת האמייל
יש להזין אימייל תקין על מנת להרשם לעדכונים
ברגעים אלו נשלח אליך אימייל לאישור/ביטול ההרשמה
*שים/י לב, מרגע עשית מנוי, כותב/ת הבלוג יוכל לראות את כתובת האמייל שלך ברשימת העוקבים.
X

מדע אחר

מסכסוך דמים לסרטן שמשתמש בדם

 

רשומה זו נכתבה כחלק מהרצאה שאני מעביר מחר בטכניון בקורס 'מתא לרקמה', עם שינויים ספרותיים קלים. 

 

"It took a lot of blood, sweat and tears to get to where we are today, but we have just begun." Barack Obama.


בשנת 1865, חזר החייל אסא הרמון מק'קוי ממלחמת האזרחים האמריקאית. הוא עשה את כל הבחירות הנכונות באותה מלחמה: התאמן היטב, התיידד עם עמיתיו למחלקה ונלחם בגבורה. אלא שכאשר שבר את רגלו ושוחרר לביתו, הוא הבין שעשה טעות אחת פטאלית: הוא נלחם למען כוחות הצפון ושחרור העבדים, אבל הוא עצמו גר בדרום. במדינות הדרום הוא נחשב לבוגד במולדתו, ובמדינה בה כל אחד יכול לשאת נשק ולהשתמש בו, אין זו מן החוכמה להיחשב לבוגד. זמן קצר לאחר שובו לביתו, נרצח אסא מק'קוי בדם קר על-ידי חברי כנופיית 'חתולי הפרא' של משפחת האטפילד.

כך החל הסכסוך ומלחמת הדמים בין משפחת מק'קוי ומשפחת האטפילד.

אפשר להרחיב הרבה על הפאוד שבין שתי המשפחות. על הדרך בה בני מק'קוי רצחו את אחד מבני האטפילד כנקמה על שנלקח מהם חזיר. כיצד אחד מבני משפחת האטפילד פיתה את רוזיאנה מק'קוי הצעירה למיטתו, ואז נטש אותה כשהיא בהיריון, לטובת בת-דודתה... גם היא ממשפחת מק'קוי. כיצד רצחו שלושת האחים לבית מק'קוי את אליסון האטפילד ב- 26 דקירות ויריה אחת, ונרצחו בתורם על-ידי בני משפחת האטפילד בהוצאה להורג אכזרית באותה המידה, בה נקשרו לעצים ונורו פעמים רבות בכל חלקי גופם. אין ספק שהסכסוך הגיע לשיאו כאשר בשנת 1888 הקיפו בני משפחת האטפילד את בקתתו של אחד מבני משפחת מק'קוי ופתחו באש. שני ילדים נהרגו באותו יום, ואשה אחת הוכתה כמעט למוות והופקרה בשטח. לאורך השנים גבה הסכסוך את חייהם של יותר מתריסר אנשים משתי המשפחות, וכמעט והביא לפלישה של ווסט וירג'יניה לקנטאקי כדי לעצור את ההתפרעויות שהפריעו לשכנים.

בסופו של דבר התעשתו הרשויות והביאו את בני שתי המשפחות לדין. חלקם קיבלו מאסר עולם. אחד הוצא להורג בתלייה. המשפט הציבורי האחרון היה ב- 1901, ושם הסתיים הסכסוך המדמם בין המשפחות – על אף שניצנים של חיכוך מתגלים בשנית מפעם לפעם.


הטוויסט

לצופה מהצד בפרשה נדמה כי מדובר בשתי משפחות נורמטיביות לגמרי, לפחות עבור שימפנזים. ואם נדבר ברצינות לרגע, נראה שדפוס זה של סכסוכי דמים אכן טיפוסי בין כנופיות ולעתים כפרים שלמים. אלא שבימים אלו מסתבר כי בני משפחת מק'קוי לא היו בני-אדם רגילים.

הם היו מוטנטים.

אין הכוונה לכך שהם היו מסוגלים לירות קרני לייזר מעיניהם, או ניחנו בכוחות-על כלשהם. המוטציה שלהם התבטאה בשיבוש מנגנון אינטימי בגוף, שאיננו מרגישים בקיומו כלל – אלא כאשר הוא ניזוק. ואצל בני משפחת מק'קוי הוא ניזוק בצורה יוצאת-דופן שהפכה אותם לסוג של 'רוצחים מלידה'. אולי. כדי להבין את המנגנון, נצטרך להעמיק חקר לתוך רשתות הדם של הגוף.


רשתות כלי הדם

"Blood feeds blood. / Blood calls blood. / Blood is, and blood was, and blood shall ever be." Robert Jordan, The Great Hunt.

 

התאים בגוף דורשים מזון וחמצן באופן תמידי. הם מקבלים את שניהם מכלי הדם. אבל כלי הדם הם רשת מסודרת ומורכבת, ולמרות שכלי דם חדשים נוצרים באופן קבוע, מעורב בכך מנגנון מדויק ומוקפד מאד.

קיימים שני תהליכי יצירה של כלי דם חדשים. הראשון מכונה ואסקולוגנזה, והוא זה המתרחש כאשר כלי הדם הראשונים נוצרים בעובר הצעיר. קיימים איזורים ספציפיים בעובר מהם מהגרים תאי אנדותל, מתרבים ומתמיינים כדי ליצור את כלי הדם הבסיסיים הראשוניים. לאחר מכן, כלי הדם גדלים ומסתעפים בכל הגוף, בעיקר באמצעות חלוקה ותנועה של תאי האנדותל של כלי הדם הראשונים הללו, בתהליך המכונה אנגיוגנזה.

אנגיוגנזה מתרחשת בדרך דומה באורגניזם הצעיר ובבוגר, במהלך תיקון רקמות ועיצובן מחדש. ניתן לצפות בהתנהגות התאים בקלות במיוחד במבנים שקופים באופן טבעי, כקרנית העין. הקרנית העוברית במיוחד משמשת כדגם טוב למחקר, מכיוון שכלי דם פולשים לתוכה בלו"ז צפוי היטב. ממעקב אחר הקרנית אנו יכולים להבחין כי קפילרות (כלי דם עדינים) מניצות מצידן של קפילרות קיימות או מוורידונים קטנים. בקצה הניצן קיים תא אנדותל יוצא-דופן. זהו תא הקצה – tip cell– והוא שונה משאר תאי האנדותל העוקבים אחריו במספר דרכים. ראשית, הם מתחלקים. הוא אינו מתחלק, אלא מסוגל לנדוד ולהוביל מאחוריו את כל היתר. כדי למצוא את דרכו, שולח תא הקצה רגליים מדומות רבות וארוכות המכונות פילופודיות. בזמן זה, שאר התאים מאחוריו מתחלקים ומתחברים בצורה של גליל חלול שיהווה את כלי הדם החדש.

תאי הקצה של האנדותל מנחים את גדילתן של קפילרות רגילות, ומגיבים לאותות המגיעים מהסביבה. הם מכילים קולטנים על קרום הפנים שלהם, שמאפשרים להם להגיב לאותות הללו, וכך מכוונת הגדילה לפי נתיבים ספציפיים בעובר, לאורכם משתחררים האותות. מעניין לציין שהם מגיבים לאותות דומים לאלו שגם העצבים מגיבים אליהם, וכך גדילת העצבים מתואמת במקביל עם צמיחת כלי הדם. למרות הדימיון, קיימת מולקולה מאותתת (מולקולת סיגנל) אחת שמכוונת אך ורק צמיחה של כלי דם, וזוהי ה- VEGFvascular endothelial growth factor.

הסיבה שיש מולקולת סיגנל שמוקדשת אך ורק להכוונת כלי-דם היא כנראה שיש צורך בכלי דם כמעט בכל הגוף. בכל רקמה כמעט בגוף החולייתן, התאים ממוקמים במרחק של 50-100 מיליוניות המטר לכל היותר מכלי דם קטן. הסיבה לכך פשוטה: זהו בערך מרחק הדיפוזיה של חמצן בריכוזים סבירים. הגוף חייב לדאוג לכך שכלי הדם יגיעו לכל הנקודות הללו, או שהתאים לא יקבלו את החמצן והמזון להם הם זקוקים ויגוועו ברעב. מעבר לכך, רשת הדם חייבת להישאר דינמית כל העת ולהגיב לתנאים משתנים. אם נחתכנו ביד, למשל, הרי שהגוף ינסה לתקן את המקום באמצעות תאים שיתחלקו פעמים רבות כדי ליצור מחדש את הרקמה שנפגעה. תהליכי החלוקה דורשים שפע של מזון ומטילים עומס כבד על התאים, ולכן כלי הדם באיזור מגיבים מיד ומתחילים להתפצל ולהסתעף כדי להביא יותר דם אל התאים שם.

פעולה דומה מתרחשת גם במצב בו אזור מסוים בגוף סובל מפלישת חיידקים. תאי הדם הלבנים צריכים לנהור אל אזור הדלקת כדי להלחם בזיהום, אך כיצד יגיעו אל הרקמה מתוך זרם הדם? לשם כך נוצרת רשת מסועפת של קפילרות שנשלחת לתוך הרקמה הפגועה ומביאה את תאי הדם הלבנים למקום חפצם. כאשר שוככת הדלקת, נעלמת בדרך-כלל גם רשת הקפילרות.

בכל המקרים הללו, תאי האנדותל מגיבים לאותות המופרשים מצד הרקמה הזקוקה לכלי-הדם. התפקיד העיקרי בהעברת האותות נופל על כתפיה הצנומות של המולקולה VEGF.

תאים בכל הגוף כמעט מסוגלים לייצר ולהפריש את המולקולת VEGF. התהליך נשלט על-ידי חלבון המכונה hypoxia-inducible factor 1αאו HIF1α. חלבון זה נמצא בכל התאים בגוף בכמויות גדולות, אך הוא נהרס כל העת ולכן רמתו נותרת נמוכה. האנזים האחראי על הריסתו משתמש בחמצן לצורך פעולה זו. לכן, כאשר התאים אינם מקבלים חמצן, הם אינם יכולים להרוס את HIF1α. חלבון זה מצטבר בתוך התא, מגיע לגרעין, נקשר לדנ"א ומעודד את השעתוק (השלב הראשון בתהליך בו נוצרים חלבונים ספציפיים) של VEGFושל גנים אחרים הנחוצים כדי להתמודד עם החוסר בחמצן. ה- VEGFשנוצר מופרש אל מחוץ לתא ועובר דיפוזיה ברקמות. הוא נקלט על-ידי תאי אנדותל סמוכים ומעודד אותם להתחלק, לפלס את דרכם אל מחוץ לקפילארה בהם נמצאים, וליצור ניצנים. תאי הקצה של הניצנים מזהים את המקור ממנו מופרשת מולקולת ה- VEGFונעים לכיוונו. כך מוכוונת צמיחתה של רשת כלי-הדם החדשה.

מנגנון זה מתוחכם ופשוט באותה העת. החוסר בחמצן הוא המניע את התהליך, וכך האנזים העוצר את שחרור ה- VEGFמפסיק לפעול כאשר התא נתקל בחוסר חמצן. כאשר כלי הדם החדשים יגדלו ויביאו את הדם לרקמה המורעבת, התאים יקבלו בשנית את החמצן שהיה חסר להם, והאנזים הנסמך-על-חמצן יחזור לפעול ויהרוס שוב את HIF1α– וכך יעצור גם את ייצור ה- VEGF. מנגנון ההפעלה מכיל בתוך עצמו את התנאים להתחלה וגם לסיום התהליך.


תסמונת וון היפל-לינדאו

"Cancer can take away all of my physical abilities. It cannot touch my mind, it cannot touch my heart, and it cannot touch my soul." Jim Valvano

ראינו שהחלבון HIF1αמשחק חלק חשוב בתהליך יצירת כלי-הדם החדשים. כאשר הוא נהרס, התאים אינם יכולים ליצור VEGF. אך תהליך החיסול הממוקד של החלבון מחייב בתורו את קיומה של תת-יחידה חלבונית המכונה E3יוביקוויטין ליגאז, ומקודדת על-ידי גן המכונה 'וון היפל-לינדאו טומור סופרסור'.

אנשים עם מוטציה נדירה בגן זה סובלים מתסמונת המכונה סינדרום וון היפל-לינדאו. הם נולדים עם שני עותקים של הגן בכל תא: עותק אחד פגום, ואחד תקין. העותק התקין מצליח לפצות על חוסר-פעולתו של העותק התקין, אבל מוטציות אקראיות בתאי הגוף יגרמו לכך שבחלק מהתאים 'יתקלקל' גם העותק המתפקד. בתאים אלו, שני העותקים של הגן לא יצליחו לפעול, ומכיוון שאחד מתפקידיו של הגן הינו לפקח על הריסת HIF1α, תאים אלו מכילים כמויות גדולות של HIF1בין שהם זקוקים לחמצן או שלא. כתוצאה מכך, הם מייצרים שפע של VEGFבאופן מתמיד, ויוצרים רקמות המכונות 'המנגיובלסטומות': גידולים הניזונים ממסות גדולות של כלי-דם. התאים המוטנטייים המייצרים את VEGFמקבלים עודף גדול של חמצן מהדם, ומדורבנים בעצמם להתחלק בשל התזונה העשירה מדי. כך נוצר מעגל אכזרי המעודד את גדילתם לכדי גידול סרטני, שממשיך לייצר VEGFולמשוך לתוכו עוד כלי דם שמגבירים את גדילתו.

תסמונת וון היפל-לינדאו עשויה גם להיות האחראית למעגל הרציחות שבין משפחת מק'קוי ומשפחת האטפילד במאה ה- 19. בערך בעשרים אחוזים מהאנשים הלוקים בתסמונת זו, ה- HIFהמיותרים גורמים לגידולים לצמוח בבלוטת האדרנל שעל הכליה, וזו מייצרת כמויות גדולות של אדרנלין. אדרנלין גורם לתגובת 'הילחם או ברח', ללחץ-דם גבוה, פעימות לב מהירות וכאב ראש. אנשים הסובלים מתופעה זו נוטים להתעצבן ולהיכנס למצבים של היסטריה וזעם בקלות יתירה. מסתבר שעד היום יש לעשרות מצאצאי משפחת מק'קוי תסמונת וון היפל-לינדאו שגורמת להם להתעצבן בקלות. ובמילים אחרות, זה הכל בגנים, או לפחות כך היו רוצים שנאמין.

כמובן שההסבר הגנטי לכל הסכסוך אינו מספק את האדם החושב. סכסוכים דומים מתועדים בכל קצוות תבל בין קבוצות של בני-אדם מודרניים ופרימיטיביים כאחד. אפילו אם לקו בני משפחת מק'קוי באותה תסמונת, עדיין לא התגלה ולו רמז לסינדרום דומה אצל בני משפחת האטפילד. ההסברים המשייכים דפוסי התנהגות מסוימים לגן ספציפי אחד או שניים לוקים בהכרח בחסר.

באופן כללי, לא ניתן להכחיש כי הגנים אכן שולטים בחלק לא-מבוטל ממכלול ההתנהגויות שלנו, ובדרך הגדילה וההתפתחות של המוח. למרות זאת ברור כי גם הסביבה נוטלת חלק חשוב בהכוונת ההתנהגות והחשיבה שלנו. אולי הדוגמה הטובה ביותר לכך היא מצבם של בני שתי המשפחות כיום. בשנת 2003 נמנעו מצאצאי מק'קוי זכויות הביקור בבית הקברות המשפחתי, בו קבורים שישה מק'קויים... שחלקם נהרגו על-ידי ההאטפילדים. מי מנע זאת מהם? ניחשתם נכון, בני משפחת האטפילד. ומה עשו בני משפחת מק'קוי? הם פעלו בדרך המקובלת ביותר חברתית – ותבעו מיד את ההאטפילדים למשפט.

בינינו? עדיף לחזור לאקדחים.


כשהגוף מתמרד

"No matter how much you think you love somebody, you'll step back when the pool of their blood edges up too close." Chuck Palahniuk, author of Fight Club.

מתוך כל המחלות הנוראיות בהן ניתן ללקות, אין ספק כי מחלת הסרטן הינה אחת מהנוראיות ביותר. תא אחד בגוף, שחי בשלווה ובהרמוניה עם יתר חבריו התאים, מחליט להתמרד ויוצא מכלל שליטה. מערכת החיסון אינה מצליחה לאתר אותו בזמן, והוא מתחיל להתחלק לשני תאים, ארבעה תאים, שמונה תאים וכן הלאה. כך נוצר, בפרק זמן שעשוי לארוך שבועות, חודשים או שנים, גוש של תאים סרטניים הדבוקים זה לזה. גוש זה מכונה גידול, והתאים שבו ממשיכים להתחלק שוב ושוב ושוב, עד שמצטברים אלפים מהם באותו המקום.

ואז הגידול מפסיק לצמוח. למעשה, חלק מהתאים שבו מתחילים למות.

למה זה קורה? ובכן, בשלב זה מבין הגידול את מה שאלי ישי הבין לאחרונה בעצמו כאשר הודיע קבל עם ועדה כי הוא אינו מעוניין להפריד את בית-שמש לעיר חרדית ועיר חילונית, משום ש-   "ללא חילונים אין הכנסות, אין מסים, אין תעשייה". הוא מגלה כי אין ארוחות חינם, ולמרות שעד עתה הצליח להסתדר באמצעות כלי-הדם המעטים הנוכחים ברקמה בה הוא נמצא, הרי שככל שמספר התאים הסרטניים גדל, כך צריך יותר כלי-דם שיצליחו להרוות את תיאבונם ההולך וגובר. בשלב מסוים, בערך בקוטר של שני מילימטר, מפסיק הגידול לצמוח, פשוט מכיוון שעל כל תא שמתחלק, תא אחר גווע ברעב במרכז הגידול.

(יצויין כי השוואה זו של החרדים לתאים סרטניים או טפילים הינה מגונה בכל קנה-מידה, מלבד הביולוגי היבש. חרדים ברובם עובדים פחות, משלמים הרבה-פחות ארנונה, ומקבלים הטבות מהמדינה שמאפשרות להם להמשיך להתקיים בעוני. צד בצד עם נהלים אלו, קיים ריבוי טבעי גדול במיוחד בקרב החרדים. מצב זה, בו אוכלוסייה שאינה יצרנית ממשיכה לגדול וליהנות מאיכות חיים גבוהה יחסית תוך שהיא נסמכת על משאבי האוכלוסייה היצרנית, אינו בר-קיימא לאורך זמן... בגידול כמו גם במערכות אחרות)

רבים מהגידולים אינם מצליחים להתגבר על המחסור בכלי-הדם, והם נותרים כגידולים שפירים שאינם ממשיכים לגדול. אצל רבים אחרים זהו שלב זמני בלבד. תאי הגידול מתחלקים, אחרי הכל, בקצב גבוה, וצוברים מוטציות חדשות בכל חלוקה. מספיק שאחד מהם יפתח מוטציה בשני העותקים של הגן 'וון היפל-לינדאו טומור סופרסור' כדי שהגידול הסרטני יתחיל להפריש VEGFלסביבה, ולמשוך כלי-דם לתוך עצמו.

הצלחה זו, כאשר הגידול מדבר 'בשפת הגוף' ומנצל את כלי-הדם של הגוף לצרכיו, מקצרת במהירות את חייו של המארח. הסיבה הראשונה היא שהגידול, שנהנה עכשיו מרשת מסועפת של כלי-דם ומאספקת חמצן פרטית משלו, מסוגל להמשיך לצמוח ולגדול. הסיבה השנייה היא שתאים סרטניים יכולים לעבור לזרם הדם, וחלקם יצליחו להתיישב ברקמות אחרות בגוף ולפתח סרטנים משניים בכבד, בכליות, בעצמות ובכל מקום אחר אליו ייצמדו. סרטנים משניים אלו מכונים 'גרורות', ומרגע שהם נוצרים, פוחתים באופן דרסטי סיכוייו של החולה להתאושש מהסרטן.

מכל אלו אנו למדים כי האנגיוגנזה משחקת חלק חשוב בהתפתחות הגידול הסרטני. מה יקרה אם נעצור אותה? והאם בכלל אפשרי לעשות זאת?


הרמזים מהסחוס

"Learn from yesterday, live for today, hope for tomorrow." Albert Einstein

 

בשנת 1975 לקחו ד"ר הנרי ברם וד"ר יהודה פולקמן חתיכה קטנה של סחוס ופיסה מגידול סרטני, ומיקמו את שתיהן על גבי קרנית שקופה. הגידול הסרטני שיגר את אותותיו וגרם לצמיחה של כלי דם באזור הקרנית, אך תופעה הפוכה התרחשה מצד הסחוס. רקמת הסחוס הזעירה דיכאה את צמיחת כלי הדם ב- 75% מהגידולים בממוצע, ומנעה לחלוטין את הצמיחה בשליש מהמקרים. החוקרים הסיקו כי הסחוס עצמו מפריש חומרים המונעים יצירת כלי-דם.

זוהי אינה תופעה מפתיעה בפני עצמה. הסחוס הוא רקמה נטולת עצבים או כלי-דם, המשמשת בעיקר לסיכוך ולספיגת הלחצים שבין העצמות. התאים בסחוס כמעט ואינם מפגינים פעילות מטבולית, ולמעשה נמצאים במעין 'שנת חורף' רוב הזמן. הם אינם זקוקים לאספקה קבועה של חמצן ומזון מהדם.

יהודה פולקמן המשיך בעבודתו, והצליח תוך שנה אחת לבודד את הגורם המולקולרי שבסחוס המונע מכלי-הדם לגדול. חברות התרופות התחילו לשים לב, אבל רק 13 שנים מאוחר יותר, בשנת 1989, התבצע הטיפול המוצלח הראשון בגידול באמצעות אינטרפרון אלפא-2aשעצר את האנגיוגנזה מסביב לגידול. שמונה שנים לאחר מכן, התפרסם מחקר שהראה כי ניתן לטפל בגידולים סרטניים באמצעות מחזורים של החומרים האנטי-אנגיוגנזיים אנגיוסטאטין ואנדוסטאטין.

בשלב זה התחילה הסערה. שנה לאחר מכן כבר התחילו מחקרים קליניים ב- 46 תרופות אנטי-אנגיוגניות. ארבע שנים מאוחר יותר נכנסת לשוק תרופת האוואסטין, כתרופה הראשונה האנטי-אנגיוגנטית שהוכחה במחקרים קליניים רחבי-היקף כעוצרת את גדילת כלי-הדם באזור הגידול ובעלת יכולת להאריך את זמן ההישרדות בחולי סרטן.

היתרון העצום של תרופות אנטי-אנגיוגניות הוא שהגידול הסרטני אינו מפתח עמידות כנגדן. תאים סרטניים עוברים מוטציות במהירות, וגידולים רבים מצליחים לפתח עמידות כנגד תרופות ספציפיות ולהמשיך לגדול. אבל טרם נמצאה המוטציה שתאפשר לתאים סרטניים לחיות בלי חמצן ובלי מזון, וסביר שכזו גם לא תימצא לעולם. התרופה האנטי-אנגיוגנטית פועלת על כלי-הדם ומונעת את גדילתם, ולכן תאי הסרטן נחשפים רק להשפעה המשנית של הרעבת הגידול. הם אינם מסוגלים לפתח עמידות כנגד גורם זה.


האם אנו עומדים בפני עידן חדש בטיפול בסרטן? לצערי, אנו עוד רחוקים מכך. לא כל סוגי הסרטן מתבטאים בצורת גידול הדורש יצירה של כלי-דם חדשים (למשל, לוקמיה, בה תאי הסרטן משתחררים ישירות לזרם הדם באופן קבוע). מעבר לכך, התרופות האנטי-אנגיוגניות רק גורמות להקטנת הגידול, אך יש צורך בטיפול כימותראפי כדי להרוג את התאים הסרטניים שעוד נותרו. גם גידול בקוטר של שני מילימטר יכול עדיין לפגוע ברקמות עדינות כרקמת המוח.

כל הסייגים הללו קיימים בבירור, אך לא ניתן גם להתעלם מההבטחה שאוצרות בחובן התרופות האנטי-אנגיוגניות. כל תרופה אנטי-סרטנית נוספת באמתחתנו יכולה להציל את חייהם של מיליוני בני-אדם, ועצם הבנת מנגנוני האנגיוגנזה יכולה להוביל לפיתוח תרופות חדשות ויעילות יותר. המלחמה כנגד הסרטן לא עומדת להסתיים בעתיד הנראה לעין, אבל הקו שבחול נע באופן מתמיד, לטובת האדם.

הוספת תגובה

נשארו 150 תוים
נשארו 1500 תוים

34 תגובות

© כל הזכויות לתוכן המופיע בדף זה שייכות ל רועי צזנה אלא אם צויין אחרת