00
עדכונים

מנוי במייל

קבלת עדכונים על רשומות חדשות ישירות לתיבת האמייל
יש להזין אימייל תקין על מנת להרשם לעדכונים
ברגעים אלו נשלח אליך אימייל לאישור/ביטול ההרשמה
*שים/י לב, מרגע עשית מנוי, כותב/ת הבלוג יוכל לראות את כתובת האמייל שלך ברשימת העוקבים.
X

מדע אחר

על סוף העולם המסתתר במבנה הסליל הכפול של הדנ"א

03/10/2010

 

ההרצאה השנייה בקורס בהנדסה גנטית, ובה אנו מתחילים לצלול לתוך נבכי הדנ"א.

 

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

 

בתחילת המאה ה- 16, העולם עמד על סף אבדון.

תרחישים דומים אירעו כבר פעם או פעמיים בעבר. הידוע מכולם הוא השיטפון של נוח, המופיע גם בסיפורו של גילגמש השומרי. חמתו של האל הרחום והחנון עלתה בו, והוא הציף את כדור הבוץ שלנו בגשם שכיסה את האדמה כולה. אלא שבכל דור ודור קיימים אנשים אשר ישמחו לספר לכל היתר עד כמה זועם האל על הבריות שיצר, וחלקם גם משכנעים למדי. כזה היה יוהנס סטופלר, האסטרולוג שהכריז כי המבול ישוב בעשרים לפברואר, בשנת 1524 בדיוק.

קביעותיו המדויקות של סטופלר לא היו מבוססות על מה שאפשר להגדיר כמדע מדויק, או אפילו קשר ישיר עם הקב"ה. עיקר הרציונל שעמד מאחורי הנבואה התבסס על עשרים המפגשים הפלנטאריים שהיו אמורים להתרחש באותה שנה לפי חישוביו של סטופלר, ושלפחות שישה-עשר מהם יתרחשו במזל דגים השמימי. נו, מבול, זה ברור!

האסטרולוג המחונן הכריז על נבואתו כבר בשנת 1499, עשרים וחמש שנים לפני המאורע עצמו. האם פעל מתוך אמונת אמת בכוחותיו ובתחזיותיו? או אולי היה זה תרגיל יחסי-ציבור מתוחכם במיוחד, שהסתמך על הפאניקה שתתפשט בקרב הציבור למשמע הידיעה? סטופלר בוודאי לא ציפה להגיע בעצמו בחיים לתאריך היעד, ולכן לא היה צריך לדאוג במקרה של כשלון הנבואה. ובעצם, גם לא במקרה של הצלחה. אבל לכל שאר אוכלוסיית אירופה שנחשפה לתחזית היה הרבה ממה לחשוש. אלו היו שנים מוצלחות במיוחד לבוני ספינות. תאריך היעד התקרב יותר ויותר, וכל סוחר זעיר וכל איכר פשוט רצו שתהיה ברשותם ולו דוגית או סירה קטנה. רק למקרה, אתם יודעים. הם חשבו בקטן. הרוזן הגרמני וון איגלהיים הורה על בנייתה של תיבה בת שלוש קומות, כחיקוי לתיבת נוח.

כשהגיע היום המיועד, הצטופפו עשרות אלפי אנשים על הרציפים של ערי הנמל, בניסיון נואש למצוא לעצמם סירות לעלות עליהן. רק ליתר ביטחון, כמובן. הספקנים יותר עמדו על המדרכות וגיחכו על האיכרים הבורים שמאמינים לכל מידע שנגלה בכוכבים. הייתה סיבה טובה לצחוק, מכיוון שהיום היה חמים וצחיח, ולמעשה השנה החלה כשנת בצורת. אבל הגיחוך נקטע בחטף, כאשר החלו טיפות המים הראשונות ליפול על ערי אירופה, התרבו והפכו לגשם של ממש. המוני הבריות הנסערים ניסו לתפוס מקום בכוח הזרוע בתיבה של הרוזן וון איגלהיים. מאות נרמסו, והרוזן עצמו נרגם למוות באבנים. ואז הפסיק הגשם. המבול השני הגיע לקיצו, עם כמות משקעים כוללת של ג'ריקן צבאי או שניים.


ובכן, זו הייתה תחזית מטופשת במיוחד. בהרצאה היום אני רוצה לדבר על תחזית אחרת, מבוססת יותר, לסוף העולם. נתאר דרך שבה עלול המין האנושי ללכת בדרכו של הדודו ולהכחד מן העולם. לא במבול אלוהי, ולא בצורה מטופשת ובלתי-סבירה בעליל כמו בסרט 2012, אלא כתוצאה מנטייה טבעית של הגנים שלנו להרס עצמי. ואם זה נשמע רע, זה מסיבה טובה.

בואו נחזור לרגע לשיעור הקודם ולמחלת הנטינגטון. המחלה גורמת להתנוונות המוח האנושי, ופורצת בגילאים שונים, בהתאם לוריאציה של גן ה- 'הנטינגטין' שיש לחולה. או ליתר דיוק, למספר החזרות על המלה CAG שבתוך הגן. אם המלה חוזרת על עצמה ארבעים פעמים, הרי שהמחלה תופיע בגיל הממוצע של חמישים ותשע שנים. אם המלה חוזרת על עצמה ארבעים ושתיים פעמים, המחלה תופיע בגיל הממוצע של שלושים ושבע שנים, וכן הלאה. ככל שיש יותר חזרות, כך המחלה תופיע מוקדם יותר. במקרים קיצוניים של חמישים חזרות ויותר, המחלה יכולה להתפרץ אפילו בסביבות גיל עשרים, כפי שקרה להת'ר דוגדייל ולאחיה.

עכשיו – דמיינו לעצמכם עתיד בו כל בני האדם לוקים במחלת הנטינגטון כבר בגיל עשרים. או אפילו מוקדם יותר. נגיד, בגיל ארבע-עשרה. יכול להיות שהמין האנושי בכללותו ישרוד. נצטרך להתאים את עצמנו בדרכים מאד לא אופטימליות – ילדות יצטרכו להכנס להיריון כבר בגיל שתים-עשרה, רק כדי שיספיקו להביא לעולם את הדור הבא לפני שיתחילו לגסוס ולמות בעצמן. זה לא עתיד שהיינו בוחרים לחיות בו. אבל זה עתיד אפשרי, מכיוון ש – ואני מבקש מכם לא להלחץ עכשיו – לכל ילד חדש שנולד, יש סיכוי שמספר המילים CAG גדל בגן ההנטינגטין שלו.

ובעצם, אין סיבה להגביל את עצמנו להתמקדות רק בגן ההנטינגטין, או רק במחלת הנטינגטון. קיימות מחלות אחרות שנגרמות כתוצאה מהופעתה של המלה CAG בעותקים רבים בגנים שונים. מחלת קנדי גורמת לחולשה ולשיתוק של שרירי הגוף כתוצאה מחזרות רבות של CAG בגן אחר. כאשר CAG חוזרת על עצמה בגנים SCA1ו- SCA2מתקבלת מחלה בשם אטקסיה ספינוסרבלארית. וכאשר החזרות מופיעות בגנים SCA3, או SCA6 או SCA7, האדם ילקה במחלת מכאדו-ג'וזף. בשני המקרים האחרונים, תתקבל פגיעה בתפקוד מערכת העצבים המרכזית, שאצל רובנו נקראת גם 'מוח'.

ולמה להפסיק כשהכיף רק מתחיל? יש גם חזרות על מילים אחרות, ולא רק CAG, שיכולות לגרום לנזקים לגוף. אם המלה GAA מופיעה יותר ממאתיים פעמים בגן הנקרא FXN, האדם הנושא את הגן ילקה ב- 'אטאקסיה' על שם פרידריך, שגורמת נזק מתמשך למערכת העצבים, לפעילות הלב ולבעיות בהליכה ובדיבור. אם המלה CTG חוזרת על עצמה יותר מחמישים פעמים בגן DMPK, האדם הנושא את הגן ילקה במחלה הנקראת דיסטרופיה מיוטונית שגורמת להחלשות השרירים ולקטרקטים בעיניים – ובסוף לעיוורון ושיתוק.

דרך אגב, אם קשה לכם להתמודד עם השמות המוזרים והארוכים האלו, אתם בחברה טובה. הסיבה לכך היא שהם לא בעברית, כמובן. השפה הרשמית של המדע היום היא אנגלית, אבל בעבר היא הייתה לטינית, ולכן מחלות רבות שהתגלו קיבלו שמות לטיניים. עבור מי שיודע לטינית, השמות הללו מסבירים את עצמם. זה לא קשה – צריך רק לדעת כמה מילים בסיסיות, ואז אפשר להתקדם הלאה. אטקסיה פירושה חוסר-סדר או חוסר-ארגון, ובמקרה שלנו מדובר בחוסר שליטה ותיאום בתנועות השרירים. דיסטרופיה היא מצב של נזק וניוון – גם כאן, של השרירים. מיו זה שריר, וטונוס שרירים הוא המאפשר להם לשמור על תנוחה מסוימת גם כשאנחנו לא חושבים עליהם. הספיין הוא חוט השדרה (שזה החלק בעמוד השדרה שמכיל את העצבים) וסרבלום הוא חלק מהמוח. אם תסתכלו על חלק מהמחלות הקודמות, תוכלו להבין מהשם בלבד מה המחלה עושה.

זה לא עובד תמיד, כמובן. יש מחלות שנקראות על שם הרופא או המדען שגילה אותן, ביומרנות מסוימת. מחלת הנטינגטון, למשל, או מחלת פרקינסון. אבל לפחות במקרים שלמחלה יש שם לטיני אנחנו יכולים להתחיל להבין מה היא עושה רק מקריאת השם.

האנשים שאתם רואים בתמונה הנוכחית הם בני אותה משפחה: סבתא, בת ונכד. לסבתא היה מספר גדול של חזרות – בערך חמישים – במלה CTG. זה לא היה מספיק כדי להזיק לה במידה רבה. אבל הנה הטרגדיה האמיתית: כשהיא הורישה את הגן הזה לבתה, איפשהו בדרך נוספו עוד חזרות רבות של CTG לגן. ככל שמספר החזרות גדול יותר, כך המחלה קשה יותר, והבת אכן לקתה בדיסטרופיה מיוטונית – ניוון של מתח השרירים. היא מתקשה להזיז את שרירי הפנים שלה, ולכן היא נראית חסרת הבעה בתמונה. זה מאד לא נעים, אבל אפשר לחיות עם זה. הצרה היא שהעניין לא נגמר כאן. הבת הביאה את הילד שבתמונה לעולם, והורישה גם לו את הגן שלה, שכבר היה עם הרבה מאד CTG בתוכו. וגם כאן, בדרך מהאם לילד נוספו עוד הרבה מאד CTG לאותו גן, והילד נולד כבר עם שיתוק קשה של שרירי הפנים.

וכאן נשאלת השאלה: למה? או ליתר דיוק, איך? איך מחלה שנמצאת בקוד הגנטי הופכת להיות חמורה יותר ויותר לאורך הדורות? איך גדל מספר החזרות של CTG או CAG או כל מלה אחרת? האם מדובר במנגנון שהתקלקל רק באנשים מסוימים, או שכולנו יוצרים עותקים נוספים של המלים הללו בגנים שלנו, ומתישהו יהיו רבים מדיי מהם – ואז הילדים שיקבלו את העותקים האלו יחלו במחלה קשה? ובקיצור – האם דין כל המין האנושי ללקות בסופו של דבר במחלות של ניוון ושיתוק שרירים?

כדי לענות על השאלה הרת-הגורל הזו, אנו צריכים ללמוד איך ולמה גדל מספר החזרות על מילים כמו CTG או CAGמדור לדור. ולשם כך אנחנו צריכים להבין איך בכלל נראה הדנ"א.

בשיעור הקודם תיארנו את הקוד הגנטי כערימה של ספרים, כאשר כל עמוד מכיל גן אחר. השפה שבה כתוב הספר מכילה ארבע אותיות בלבד: A, C, Tו- G. אבל זה לא הכל. בכל פעם שתא מתחלק ויוצר שני תאים חדשים, שניהם צריכים להכיל את אותו מידע גנטי. אם בתא המקורי היו 46 כרומוזומים-ספרים, לא ייתכן מצב שבו שני תאי הבת יקבלו כל אחד 23 כרומוזומים. כל אחד מהם צריך לקבל 46 כרומוזומים בדיוק מתא-האם. וכדי לעשות את זה, תא-האם צריך להעתיק את כל הספרים שלו לפני החלוקה, וליצור עותק נוסף מכל כרומוזום שיעבור לתא הבת.

זאת משימה לא קלה. תא-האם צריך להעתיק 46 ספרים, שמכילים שלושה מיליארד אותיות, וליצור עותק מלא של כל הספרים. הדרך שבה הוא מצליח לעשות את זה פשוטה וגאונית, וקשורה במבנה של הדנ"א.

הסוד הגדול של הדנ"א הוא שלכל אות שעל הדף יש מקבילה שמחוברת אליה מלמעלה. אין לנו ספרים שכתובים ככה, כך שתצטרכו לדמיין את כל העניין לעצמכם בראש. בכל פעם שכתוב בעמוד A, תלויה מעליה האות T. בכל פעם שכתוב C, תלויה מעליה האות G. בכל פעם שכתוב T, תלויה מעליה האות A, ובכל פעם שכתוב G... ובכן, לא צריך להיות מדען טילים כדי להבין שתלויה מעליה האות C.

אנחנו קוראים לאותיות 'בסיסים', והדנ"א בתאים של כל אחד מאיתנו מורכב משני גדילים של אותיות שרצות אחת אחרי השנייה. הגדיל האחד הוא זה שמכיל את המידע שאנחנו צריכים בגנים. הגדיל השני מכיל את האותיות התואמות לגדיל הראשון. בעצם, הוא מהווה תמונת מראה של הגדיל הראשון. לכאורה אין לו שום שימוש. אבל למעשה, בלעדיו התאים לא היו יכולים להשתכפל וליצור עותקים נוספים של הדנ"א של עצמם.

מה קורה בתהליך שכפול הדנ"א? שני הגדילים נפרדים אחד מהשני. עכשיו בא אנזים ענקי ומיוחד שנקרא 'פולימראז' ומתלבש על אחד הגדילים כמו קטר על פסים. הפולימראז מתחיל לנסוע לאורך הגדיל, ובכל פעם שהוא עובר אות, הוא מחבר אליה מלמעלה את האות התואמת לה. Aמקבל Tו- Gמקבל C, ולהיפך. בדרך זו, הפולימראז יוצר גדיל תואם חדש עבור כל אחד משני הגדילים הותיקים. אחרי שהפולימרזות סיימו את עבודתם, התא נשאר עם שני עותקים של ספרי הדנ"א. עכשיו הוא יכול להתחלק ולהעביר עותק אחד לכל תא.

יופי של טופי. אבל איך כל זה קשור לעובדה שיש מילים שחוזרות על עצמן, והמספר שלהן גדל בכל דור? שאלה מצוינת, ולא רק בגלל שאני שאלתי אותה!

בואו נסתכל על תהליך ההעתקה של גדיל שמכיל עשר חזרות של המילים CAG. הגדיל, לאחר שנפרד מהגדיל התואם שלו, נראה בערך כך:


עכשיו יבוא הפולימראז ויחבר לו גדיל תואם. אם נעצור באמצע התהליך, המצב יראה כך:

 

 




 

 

 

 

 

 

ועכשיו יקרה משהו באמת מעניין, זוכרים ש- Cנמשך ל- G? ובכן, הם נמשכים כל-כך חזק שהגדיל התואם שנוצר זה עתה, ועדיין לא מחובר טוב לגדיל הישן, נפרד ממנו. עכשיו הוא תלוי במרחב, כמו מרבה-רגליים שהתנתק מענף ונותר תלוי רק בקצה. אבל למרבה הרגליים הזה יש נטייה מגונה להתחבר לעצמו – כי ה- Cשלו רוצים להיצמד ל- Gשלו. כך שהוא מתקפל על עצמו. אבל הוא כל-כך ארוך, שהראש שלו מתחבר מחדש לגדיל המקורי בנקודה הרבה יותר קרובה להתחלה מהמקום ממנו התנתק. המבנה הזה נקרא 'סיכת שיער'.

 

ועכשיו הפולימראז ימשיך לנסוע לאורך הגדילים ויוסיף עוד CAGבהמשך. ברגע שתפתח סיכת השיער, נראה שמספר ה- CAGבגדיל החדש גדל.  (כל התמונות נלקחו מ- Genetics, a conceptual approach, Pierce B.A,  עמוד 477).

 

כדי ליצור תינוק חדש, האבא צריך ליצור תאי זרע והאם צריכה ליצור את הביצית. שני הסוגים של תאי המין הללו נוצרים בחלוקה, ולכן אם לאחד ההורים גן עם מספר גדול של חזרות CAGאו CTG, יש סיכוי גבוה שבתהליך החלוקה תיווצר סיכת שיער, ומספר החזרות על המילים יגדל עוד יותר. התינוק מקבל רק חצי מהגנים של האבא וחצי של האמא. אם יתמזל מזלו, הוא לא יקבל את הגן הארוך במיוחד. אם לא... ובכן, אומרים שאנו נולדים שווים. אל תאמינו לזה.


עכשיו שאנו מבינים איך גדל מספר המילים בגנים, אנחנו צריכים עדיין לענות על השאלה: האם בכל גן שיש בו אפילו מלה אחת של CAG, או עשר מילים כאלו שחוזרות על עצמן – האם גם שם יש סיבה לדאגה? האם בכל דור גדל מספר החזרות של ה- CAGבגנים שלנו? למרבה המזל, התשובה שלילית. עד למספר חזרות מסוים, מספר ה- CAGאינו נוטה לגדול בקלות. במקרה של הדיסטרופיה המיוטונית, אם יש לכם פחות מ- 37 חזרות על המלה CTG, אין לכם מה לדאוג. לסיכת השיער לא יהיה קל להיווצר כאשר מדובר במספר קטן כל-כך של חזרות, ולכן כמעט ולא תהיה התארכות של הגן. אבל אם יש לכם יותר מ- 44 חזרות, סיכת השיער תיווצר בסיכוי די טוב, והילד שלכם יקבל מספר גדול אפילו יותר של חזרות ויהיה חולה הרבה יותר מכם. ואם אתם באמצע, בין 37 ו- 44? במקרה זה אתם אולי בריאים, אבל יש סיכוי טוב שמספר החזרות יגדל בתאי המין שלכם, ושהילד שתביאו לעולם יהיה כבר בעל יותר מ- 44 חזרות וגם יהיה חולה מאד. האם עדיין תבחרו להביא אותו לעולם? טוב, זאת כבר שאלה שכל אחד מכם צריך לשאול את עצמו, ואני מאד מקווה שלא תצטרכו להתלבט בסוגיה לעולם.


התחלנו בשאלה פשוטה: האם המין האנושי עומד להיכחד? לכאורה יש עניין לדאגה בחזרות ה- CAGלמיניהן. שהרי אם הן הולכות וגדלות באופן מתמיד, אולי ניתן ליצור מודל מתמטי שינבא מתי נגיע ל- 'מסה קריטית' של חזרות אצל מספיק בני-אדם. כל תינוק שייוולד מאותה נקודה ואילך, ילקה בבעיות בריאותיות הנובעות מחזרות מרובות.

דרך חשיבה זו נשמעת אולי הגיונית בהתחלה, אך היא קרובת משפחה של ניחושיו של יוהנס סטופלר, האסטרולוג שניבא את המבול. היא מתעלמת כליל מכוחות הברירה הטבעית, שפועלים ללא רחם על האוכלוסייה האנושית. מספר חזרות ה- CAGאמנם גדל אצל אנשים מסוימים, אבל אלו חולים גם ככה ומתקשים למצוא בני זוג ולהעמיד צאצאים. גם במקרה שהם מעמידים צאצאים, הללו חולים עוד יותר מהוריהם. כוחות הברירה הטבעית מנכשים את החולים מתוך המין האנושי. זהו תהליך אכזרי, שאינו מתחשב ברגשות הפרט, אך מעלה את הסיכוי להישרדותו של המין כולו.

ואף על פי כן, מה יקרה אם ביום מן הימים אכן יבוא ויתרחש עלינו מבול שני, ועל הספינה שתישא את נוח השלישי (הרוזן וון איגלהיים היה השני, אם אתם תוהים), יהיו רק גבר ואישה בעלי מספר חזרות גדול של CAG, CTG, או כל חזרה אחרת בגנים הבעייתיים? במקרה זה, צאצאיהם – שיאכלסו מחדש את האדמה – ילקו בשלל המחלות הנלוות. זו תהיה מכה שהמין האנושי עלול שלא להתאושש ממנה. מה טוב, אם כך, שכל נבואות הזעם מיוהנס סטופלר ועד הלום לא התגשמו.

אבל עוד חזון למועד.

 

 

 

 

 

אדיפוס, תירזיאס ומחלת הנטינגטון: הנבואה שהתגשמה

הוספת תגובה

נשארו 150 תוים
נשארו 1500 תוים

9 תגובות

© כל הזכויות לתוכן המופיע בדף זה שייכות ל רועי צזנה אלא אם צויין אחרת